RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

A abordagem das cefaleias secundárias na infecção pela SARS-CoV-2 é crucial para um manejo adequado e otimização do cuidado. Esta revisão tem como objetivo sintetizar os dados sobre as características da cefaleia e o impacto das condições pré-existentes de cefaleia sobre esses sintomas na infecção pela SARS-CoV-2.

CONTEÚDO:

Uma pesquisa sistemática foi realizada em vários bancos de dados, incluindo: Pubmed/Medline, Cochrane Collaboration, Web of Science, Scopus, LILACS, Embase, Open Grey e Google Scholar, com o objetivo de identificar estudos sobre as características da cefaleia associadas à SARS-CoV-2. A pesquisa se concentrou nos sintomas, nas características, no início, na duração e na resposta ao tratamento da cefaleia durante e após a infecção. Vinte e três estudos atenderam aos critérios de inclusão. Aproximadamente 42,1% dos indivíduos com SARS-CoV-2 relataram dores de cabeça, semelhantes a dores de cabeça do tipo tensional e enxaquecas. Essas cefaleias geralmente se manifestavam nos primeiros três dias de infecção e podiam persistir por até quatro meses. Os dados sugerem que a ativação trigeminovascular e os mediadores pró-inflamatórios desempenham um papel importante na patogênese da cefaleia, com condições preexistentes de cefaleia exacerbando os sintomas. A importância de estratégias eficazes de controle da dor deve ser enfatizada.

CONCLUSÃO:

A cefaleia é um sintoma prevalente entre os indivíduos infectados pela SARS-CoV-2, com significativas implicações no atendimento ao paciente. Os achados deste estudo enfatizam a importância do reconhecimento das características da cefaleia no manejo da SARS-CoV-2 e sugerem que abordagens clínicas personalizadas são essenciais para o alívio eficaz dos sintomas.

Descritores:
Cefaleia; COVID-19; Dor; Pandemia; SARS-CoV-2

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Addressing secondary headaches in SARS-CoV-2 infection is crucial for effective management and care optimization. This review aims to synthesize data on headache characteristics and the impact of pre-existing headache conditions on these symptoms in SARS-CoV-2 infection.

CONTENTS:

A systematic search was conducted across multiple databases, including PubMed/Medline, Cochrane Collaboration, Web of Science, Scopus, LILACS, Embase, Open Grey, and Google Scholar, to identify studies on headache characteristics associated with SARS-CoV-2. The search focused on headache symptoms, characteristics, onset, duration, and response to treatment during and post-infection. Twenty-three studies met the inclusion criteria. Approximately 42.1% of individuals with SARS-CoV-2 reported headaches, resembling tension-type headaches and migraines. These headaches often manifested within the first three days of infection and could persist for up to four months. The data suggest that trigeminovascular activation and pro-inflammatory mediators play a significant role in headache pathogenesis, with pre-existing headache conditions exacerbating the symptoms. The importance of effective pain management strategies must be emphasized.

CONCLUSION:

Headache is a prevalent symptom among SARS-CoV-2 infected individuals, with significant implications for patient care. The findings emphasize the importance of recognizing headache characteristics in SARS-CoV-2 management and suggest that tailored clinical approaches are essential for effective symptom relief.

Keywords:
COVID-19; Headache; Pain; Pandemic; SARS-CoV-2

INTRODUÇÃO

A cefaleia é um tipo comum de dor sentida na cabeça, face ou pescoço¹1 International Classification of Orofacial Pain, 1st ed. (ICOP). Cephalalgia. 2020;40(2):129-221.,²2 Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd ed. (beta version). Cephalalgia. 2013 Jul;33(9):629-808., classificada como primária ou secundária com base nas causas subjacentes (ICHD-3)³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,⁴4 Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd ed. (2018). Cephalalgia. 2018;38(1), 1-211.. Essa condição é um problema importante para a saúde pública, e cerca de 50% da população relata queixas em um ano e mais de 90% em algum momento da vida⁴4 Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd ed. (2018). Cephalalgia. 2018;38(1), 1-211.. Por outro lado, a dor de cabeça é frequentemente relatada como um sintoma em indivíduos infectados pelo Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2)⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,⁷7 Porta-Etessam J, Matías-Guiu JA, González-García N, Gómez Iglesias P, Santos-Bueso E, Arriola-Villalobos P, García-Azorín D, Matías-Guiu J. Spectrum of headaches associated with SARS-CoV-2 infection: study of healthcare professionals. Headache. 2020;60(8):1697-704., com uma prevalência que varia de 13% a 74,6%⁸8 Pohl H, Gantenbein AR. COVID-19 and Headaches. Praxis (Bern 1994). 2021;110(4):201–6.. Os pacientes com a Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) geralmente desenvolvem desconforto respiratório grave, exigindo cuidados intensivos e isolamento social para evitar a transmissão por contato próximo⁹9 World Health Organization. Clinical management Clinical management Living guidance COVID-19. 2021B. 2021;16-44. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019?adgroupsurvey={adgroupsurvey}&gclid=CjwKCAjwsvujBhAXEiwA_UXnAGX3euiMPF0lP0N3cvQsMMA7ynisYTWTDx8rHa6Vvc_Lwvbqt9aTNRoCR0EQAvD_BwE
https://www.who.int/emergencies/diseases... . O isolamento social, as restrições de movimento, o medo, a falta de informações e a perda de interações sociais contribuem para o aumento de problemas psicológicos, incluindo ansiedade e depressão¹⁰10 Brooks SK, Webster RK, Smith LE, Woodland L, Wessely S, Greenberg N, Rubin GJ. The psychological impact of quarantine and how to reduce it: rapid review of the evidence. Lancet. 2020;395(10227):912-20.. Esses fatores podem piorar condições como distúrbios temporomandibulares (DTM), bruxismo e dores de cabeça¹¹11 Emodi-Perlman A, Eli I, Smardz J, Uziel N, Wieckiewicz G, Gilon E, Grychowska N, Wieckiewicz M. Temporomandibular Disorders and Bruxism Outbreak as a Possible Factor of Orofacial Pain Worsening during the COVID-19 Pandemic-Concomitant Research in Two Countries. J Clin Med. 2020;9(10):3250..

Informações específicas sobre dores de cabeça e dados de acompanhamento a longo prazo sobre dores de cabeça secundárias durante ou após a infecção pelo SARS-CoV-2 são limitados⁹9 World Health Organization. Clinical management Clinical management Living guidance COVID-19. 2021B. 2021;16-44. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019?adgroupsurvey={adgroupsurvey}&gclid=CjwKCAjwsvujBhAXEiwA_UXnAGX3euiMPF0lP0N3cvQsMMA7ynisYTWTDx8rHa6Vvc_Lwvbqt9aTNRoCR0EQAvD_BwE
https://www.who.int/emergencies/diseases... . O possível efeito da infecção pelo SARS-CoV-2 no histórico de cefaleia dos indivíduos infectados ainda não está claro⁷7 Porta-Etessam J, Matías-Guiu JA, González-García N, Gómez Iglesias P, Santos-Bueso E, Arriola-Villalobos P, García-Azorín D, Matías-Guiu J. Spectrum of headaches associated with SARS-CoV-2 infection: study of healthcare professionals. Headache. 2020;60(8):1697-704.. Investigar a patogênese da cefaleia nesse contexto é crucial, dadas as possíveis sequelas de longo prazo dessa infecção. Esse conhecimento desempenha um papel crucial na compreensão, no diagnóstico precoce e no controle eficaz da dor das cefaleias secundárias em indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, fornecendo informações valiosas para a saúde pública e contribuindo para estratégias preventivas e terapêuticas diante dos possíveis impactos duradouros na qualidade de vida das pessoas afetadas. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi sintetizar os dados sobre as características e os sintomas da cefaleia associada à SARS-CoV-2 durante ou após a infecção. Além disso, a revisão visou explorar o possível impacto do histórico de cefaleia preexistente nas características e sintomas das cefaleias durante e após a infecção pelo SARS-CoV-2.

CONTEÚDO

Esta revisão sistemática foi realizada de acordo com as diretrizes apresentadas pelo Manual Cochrane para Revisões Sistemáticas de Intervenções¹²12 Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.3 (updated February 2022). Cochrane, 2022. Available from www.training.cochrane.org/handbook.
www.training.cochrane.org/handbook... e a declaração PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)¹³13 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA Statement. Open Med. 2009;3(3):e123-30.. O protocolo do estudo foi registrado na plataforma Open Science Framework (OSF) sob o registro DOI 10.17605/OSF.IO/PU5ME.

Estratégias de pesquisa e processo de seleção

A pergunta da revisão para este estudo foi: “Quais são as características e os sintomas da cefaleia associada à SARS-CoV-2 durante ou após a infecção, e como o histórico pessoal de cefaleia antes da infecção influencia a sintomatologia da cefaleia?” De acordo com a estrutura do PECOT, os componentes do estudo foram definidos da seguinte forma: população - indivíduos infectados com SARS-CoV-2; exposição - cefaleia durante ou após a infecção por SARS-CoV-2; comparação - não aplicada; resultados - características e sintomatologia das cefaleias durante e após a infecção por SARS-CoV-2; e tipo de estudo - estudos clínicos observacionais ou experimentais.

Dois revisores independentes realizaram uma pesquisa sistemática em oito bancos de dados e portais eletrônicos, incluindo Pubmed/Medline, Cochrane Collaboration, Web of Science, Scopus, LILACS, Embase e Open Grey. Além disso, foi realizada uma pesquisa simplificada no Google Scholar, examinando os 100 primeiros resultados. A pesquisa foi realizada pela última vez em 20 de abril de 2022. Estratégias de busca personalizadas foram desenvolvidas para cada banco de dados, usando termos como “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “Orofacial Pain”, “Migraine” e “Facial Pain”. Os critérios de inclusão abrangeram todos os estudos clínicos observacionais ou experimentais (incluindo ensaios clínicos randomizados e controlados - RCTs) e estudos retrospectivos/prospectivos que relataram características e sintomas de dor de cabeça antes, durante ou após a infecção por SARS-CoV-2. Foram excluídos os estudos que eram inacessíveis para leitura de texto completo ou que não continham informações relevantes associadas à cefaleia. Relatos de casos e séries de casos com menos de 10 indivíduos também foram excluídos para evitar estudos com um pequeno número de observações. A estratégia de busca detalhada pode ser encontrada na tabela 1.

Coleta de dados

Estudos duplicados foram removidos com o software EndNote X7 (Tomson Reuters®, NY, EUA). A extração de dados foi realizada com o uso de uma planilha padronizada (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EUA), que incluiu as seguintes informações: autor, ano, periódico, título, sintomas e características da cefaleia (pré, durante ou pós-SARS-CoV-2), início da dor (pré, durante ou pós-infecção), características da dor (frequência, intensidade, localização, duração e tempo de recuperação), associação com histórico anterior de sintomas de cefaleia, associações de comorbidade, tratamento, acompanhamento e instrumento de medição. Foram feitas tentativas de contato com os autores para obter dados ausentes ou não publicados. Os estudos foram incluídos somente se as informações faltantes fossem fornecidas.

Avaliação do risco de viés

O risco de viés de cada estudo foi avaliado de forma independente por dois revisores usando o Risk of Bias Analysis Instrument desenvolvido pelo Joanna Briggs Institute¹⁴14 Moola S, Munn Z, Sears K, Sfetcu R, Currie M, Lisy K, Tufanaru C, Qureshi R, Mattis P, Mu P. Conducting systematic reviews of association (etiology): The Joanna Briggs Institute’s approach. Int J Evid Based Healthc. 2015;13(3):163-9.. Uma pontuação foi atribuída a cada estudo com base em sua qualidade, calculada pela avaliação das respostas a cada critério em uma escala de 0 a 10. Os estudos foram categorizados de acordo com a pontuação obtida: (0-3) baixa qualidade, (4-6) qualidade média e (7-10) qualidade alta. Todos os estudos aprovados pelo processo de seleção foram incluídos na revisão, independentemente do resultado de sua qualidade.

RESULTADOS

A estratégia de busca inicial resultou em 7026 artigos. Após a remoção de duplicatas, 4630 publicações foram selecionadas. Dessas, 46 estudos foram submetidos a uma avaliação de texto completo e 23 foram excluídos devido à falta de características da cefaleia (Figura 1). A seleção final para a revisão sistemática incluiu 15 estudos transversais³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,¹⁷17 García-Azorín D, Trigo J, Talavera B, Martínez-Pías E, Sierra Á, Porta-Etessam J, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Frequency and type of red flags in patients with covid-19 and headache: a series of 104 hospitalized patients. Headache. 2020a;60(8):1664-72.,¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²¹21 Liu J, Li S, Liu J, Liang B, Wang X, Wang H, Li W, Tong Q, Yi J, Zhao L, Xiong L, Guo C, Tian J, Luo J, Yao J, Pang R, Shen H, Peng C, Liu T, Zhang Q, Wu J, Xu L, Lu S, Wang B, Weng Z, Han C, Zhu H, Zhou R, Zhou H, Chen X, Ye P, Zhu B, Wang L, Zhou W, He S, He Y, Jie S, Wei P, Zhang J, Lu Y, Wang W, Zhang L, Li L, Zhou F, Wang J, Dittmer U, Lu M, Hu Y, Yang D, Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.,²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁶26 Soares FHC, Kubota GT, Fernandes AM, Hojo B, Couras C, Costa BV, Lapa JDDS, Braga LM, Almeida MM, Cunha PHMD, Pereira VHH, Morais ADS, Teixeira MJ, Ciampi de Andrade D; “Pain in the Pandemic Initiative Collaborators”. Prevalence and characteristics of new-onset pain in COVID-19 survivours, a controlled study. Eur J Pain. 2021;25(6):1342-354.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,²⁸28 Vacchiano V, Riguzzi P, Volpi L, Tappatà M, Avoni P, Rizzo G, Guerra L, Zaccaroni S, Cortelli P, Michelucci R, Liguori R. Early neurological manifestations of hospitalized COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(8):2029-31., 2 estudos de caso-controle⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36., 2 estudos de coorte²⁹29 Poncet-Megemont L, Paris P, Tronchere A, Salazard J P, Pereira B, Dallel R, Aumeran C, Beytout J, Jacomet C, Laurichesse H, Lesens O, Mrozek N, Vidal M, Moisset X. High Prevalence of headaches during covid-19 infection: a retrospective cohort study. Headache. 2020;60(10):2578-82.,³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94. e 4 séries de casos³¹31 Carvalho-Schneider C, Laurent E, Lemaignen A, Beaufils E, Bourbao-Tournois C, Laribi S, Flament T, Ferreira-Maldent N, Bruyère F, Stefic K, Gaudy-Graffin C, Grammatico-Guillon L, Bernard L. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset. Clin Microbiol Infect. 2021;27(2):258-63.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.,³³33 Leth S, Gunst JD, Mathiasen V, Hansen K, Søgaard O, Østergaard L, Jensen-Fangel S, Storgaard M, Agergaard J. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark. Open Forum Infect Dis. 2021;8(4):ofab042.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674.

Figura 1
Fluxograma da revisão sistemática de acordo com o PRISMA¹³13 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA Statement. Open Med. 2009;3(3):e123-30.

Risco de viés

O Risk of Bias Analysis Instrument foi usado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos. Entre os estudos selecionados, 4 foram classificados como de baixa qualidade¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,²⁸28 Vacchiano V, Riguzzi P, Volpi L, Tappatà M, Avoni P, Rizzo G, Guerra L, Zaccaroni S, Cortelli P, Michelucci R, Liguori R. Early neurological manifestations of hospitalized COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(8):2029-31., 11 foram classificados como de média qualidade¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,¹⁷17 García-Azorín D, Trigo J, Talavera B, Martínez-Pías E, Sierra Á, Porta-Etessam J, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Frequency and type of red flags in patients with covid-19 and headache: a series of 104 hospitalized patients. Headache. 2020a;60(8):1664-72.,¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²¹21 Liu J, Li S, Liu J, Liang B, Wang X, Wang H, Li W, Tong Q, Yi J, Zhao L, Xiong L, Guo C, Tian J, Luo J, Yao J, Pang R, Shen H, Peng C, Liu T, Zhang Q, Wu J, Xu L, Lu S, Wang B, Weng Z, Han C, Zhu H, Zhou R, Zhou H, Chen X, Ye P, Zhu B, Wang L, Zhou W, He S, He Y, Jie S, Wei P, Zhang J, Lu Y, Wang W, Zhang L, Li L, Zhou F, Wang J, Dittmer U, Lu M, Hu Y, Yang D, Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁶26 Soares FHC, Kubota GT, Fernandes AM, Hojo B, Couras C, Costa BV, Lapa JDDS, Braga LM, Almeida MM, Cunha PHMD, Pereira VHH, Morais ADS, Teixeira MJ, Ciampi de Andrade D; “Pain in the Pandemic Initiative Collaborators”. Prevalence and characteristics of new-onset pain in COVID-19 survivours, a controlled study. Eur J Pain. 2021;25(6):1342-354.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674 e 8 foram classificados como de alta qualidade³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,²⁹29 Poncet-Megemont L, Paris P, Tronchere A, Salazard J P, Pereira B, Dallel R, Aumeran C, Beytout J, Jacomet C, Laurichesse H, Lesens O, Mrozek N, Vidal M, Moisset X. High Prevalence of headaches during covid-19 infection: a retrospective cohort study. Headache. 2020;60(10):2578-82.,³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94.,³¹31 Carvalho-Schneider C, Laurent E, Lemaignen A, Beaufils E, Bourbao-Tournois C, Laribi S, Flament T, Ferreira-Maldent N, Bruyère F, Stefic K, Gaudy-Graffin C, Grammatico-Guillon L, Bernard L. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset. Clin Microbiol Infect. 2021;27(2):258-63.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.,³³33 Leth S, Gunst JD, Mathiasen V, Hansen K, Søgaard O, Østergaard L, Jensen-Fangel S, Storgaard M, Agergaard J. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark. Open Forum Infect Dis. 2021;8(4):ofab042.. O principal viés observado nos estudos foi a incapacidade de identificar fatores de confusão, independentemente do desenho do estudo. Nos estudos transversais, faltaram critérios objetivos e padronizados para medir a condição das medidas de resultados, bem como sua validade e confiabilidade. Os estudos de série de casos apresentaram deficiências no fornecimento de dados demográficos e informações sobre locais/clínicas de coleta de dados. Os estudos de caso-controle tinham um viés relacionado à não identificação de fatores de confusão. Os estudos de coorte não tiveram nenhuma perda de acompanhamento, pois todos os estudos incluídos tiveram um acompanhamento individual completo. Mais detalhes sobre a avaliação do risco de viés de cada estudo podem ser encontrados na tabela 2.

Análises qualitativas e descritivas

A revisão abrangente dos estudos incluídos revelou uma importante prevalência de cefaleia associada à infecção por SARS-CoV-2, aproximadamente 42,1% (Figura 2)⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²¹21 Liu J, Li S, Liu J, Liang B, Wang X, Wang H, Li W, Tong Q, Yi J, Zhao L, Xiong L, Guo C, Tian J, Luo J, Yao J, Pang R, Shen H, Peng C, Liu T, Zhang Q, Wu J, Xu L, Lu S, Wang B, Weng Z, Han C, Zhu H, Zhou R, Zhou H, Chen X, Ye P, Zhu B, Wang L, Zhou W, He S, He Y, Jie S, Wei P, Zhang J, Lu Y, Wang W, Zhang L, Li L, Zhou F, Wang J, Dittmer U, Lu M, Hu Y, Yang D, Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁶26 Soares FHC, Kubota GT, Fernandes AM, Hojo B, Couras C, Costa BV, Lapa JDDS, Braga LM, Almeida MM, Cunha PHMD, Pereira VHH, Morais ADS, Teixeira MJ, Ciampi de Andrade D; “Pain in the Pandemic Initiative Collaborators”. Prevalence and characteristics of new-onset pain in COVID-19 survivours, a controlled study. Eur J Pain. 2021;25(6):1342-354.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,²⁸28 Vacchiano V, Riguzzi P, Volpi L, Tappatà M, Avoni P, Rizzo G, Guerra L, Zaccaroni S, Cortelli P, Michelucci R, Liguori R. Early neurological manifestations of hospitalized COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(8):2029-31.,²⁹29 Poncet-Megemont L, Paris P, Tronchere A, Salazard J P, Pereira B, Dallel R, Aumeran C, Beytout J, Jacomet C, Laurichesse H, Lesens O, Mrozek N, Vidal M, Moisset X. High Prevalence of headaches during covid-19 infection: a retrospective cohort study. Headache. 2020;60(10):2578-82.,³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.,³³33 Leth S, Gunst JD, Mathiasen V, Hansen K, Søgaard O, Østergaard L, Jensen-Fangel S, Storgaard M, Agergaard J. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark. Open Forum Infect Dis. 2021;8(4):ofab042.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674. Um exame detalhado das características demográficas indicou que a maior prevalência de cefaleia foi observada entre indivíduos de 37 a 67 anos de idade³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,¹⁷17 García-Azorín D, Trigo J, Talavera B, Martínez-Pías E, Sierra Á, Porta-Etessam J, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Frequency and type of red flags in patients with covid-19 and headache: a series of 104 hospitalized patients. Headache. 2020a;60(8):1664-72.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²¹21 Liu J, Li S, Liu J, Liang B, Wang X, Wang H, Li W, Tong Q, Yi J, Zhao L, Xiong L, Guo C, Tian J, Luo J, Yao J, Pang R, Shen H, Peng C, Liu T, Zhang Q, Wu J, Xu L, Lu S, Wang B, Weng Z, Han C, Zhu H, Zhou R, Zhou H, Chen X, Ye P, Zhu B, Wang L, Zhou W, He S, He Y, Jie S, Wei P, Zhang J, Lu Y, Wang W, Zhang L, Li L, Zhou F, Wang J, Dittmer U, Lu M, Hu Y, Yang D, Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.,²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870.,²⁶26 Soares FHC, Kubota GT, Fernandes AM, Hojo B, Couras C, Costa BV, Lapa JDDS, Braga LM, Almeida MM, Cunha PHMD, Pereira VHH, Morais ADS, Teixeira MJ, Ciampi de Andrade D; “Pain in the Pandemic Initiative Collaborators”. Prevalence and characteristics of new-onset pain in COVID-19 survivours, a controlled study. Eur J Pain. 2021;25(6):1342-354.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,²⁹29 Poncet-Megemont L, Paris P, Tronchere A, Salazard J P, Pereira B, Dallel R, Aumeran C, Beytout J, Jacomet C, Laurichesse H, Lesens O, Mrozek N, Vidal M, Moisset X. High Prevalence of headaches during covid-19 infection: a retrospective cohort study. Headache. 2020;60(10):2578-82.,³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94.,³¹31 Carvalho-Schneider C, Laurent E, Lemaignen A, Beaufils E, Bourbao-Tournois C, Laribi S, Flament T, Ferreira-Maldent N, Bruyère F, Stefic K, Gaudy-Graffin C, Grammatico-Guillon L, Bernard L. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset. Clin Microbiol Infect. 2021;27(2):258-63.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.. Além disso, uma proporção ligeiramente maior de mulheres foi relatada entre os infectados, com uma prevalência de 51,6% (Tabelas 1 e 2)³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,¹⁷17 García-Azorín D, Trigo J, Talavera B, Martínez-Pías E, Sierra Á, Porta-Etessam J, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Frequency and type of red flags in patients with covid-19 and headache: a series of 104 hospitalized patients. Headache. 2020a;60(8):1664-72.,¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²¹21 Liu J, Li S, Liu J, Liang B, Wang X, Wang H, Li W, Tong Q, Yi J, Zhao L, Xiong L, Guo C, Tian J, Luo J, Yao J, Pang R, Shen H, Peng C, Liu T, Zhang Q, Wu J, Xu L, Lu S, Wang B, Weng Z, Han C, Zhu H, Zhou R, Zhou H, Chen X, Ye P, Zhu B, Wang L, Zhou W, He S, He Y, Jie S, Wei P, Zhang J, Lu Y, Wang W, Zhang L, Li L, Zhou F, Wang J, Dittmer U, Lu M, Hu Y, Yang D, Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.,²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁶26 Soares FHC, Kubota GT, Fernandes AM, Hojo B, Couras C, Costa BV, Lapa JDDS, Braga LM, Almeida MM, Cunha PHMD, Pereira VHH, Morais ADS, Teixeira MJ, Ciampi de Andrade D; “Pain in the Pandemic Initiative Collaborators”. Prevalence and characteristics of new-onset pain in COVID-19 survivours, a controlled study. Eur J Pain. 2021;25(6):1342-354.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,²⁸28 Vacchiano V, Riguzzi P, Volpi L, Tappatà M, Avoni P, Rizzo G, Guerra L, Zaccaroni S, Cortelli P, Michelucci R, Liguori R. Early neurological manifestations of hospitalized COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(8):2029-31.,²⁹29 Poncet-Megemont L, Paris P, Tronchere A, Salazard J P, Pereira B, Dallel R, Aumeran C, Beytout J, Jacomet C, Laurichesse H, Lesens O, Mrozek N, Vidal M, Moisset X. High Prevalence of headaches during covid-19 infection: a retrospective cohort study. Headache. 2020;60(10):2578-82.,³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94.,³¹31 Carvalho-Schneider C, Laurent E, Lemaignen A, Beaufils E, Bourbao-Tournois C, Laribi S, Flament T, Ferreira-Maldent N, Bruyère F, Stefic K, Gaudy-Graffin C, Grammatico-Guillon L, Bernard L. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset. Clin Microbiol Infect. 2021;27(2):258-63.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.,³³33 Leth S, Gunst JD, Mathiasen V, Hansen K, Søgaard O, Østergaard L, Jensen-Fangel S, Storgaard M, Agergaard J. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark. Open Forum Infect Dis. 2021;8(4):ofab042..

Figura 2
Porcentagem da prevalência de cefaleia secundária associada a indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 nos estudos incluídos

Com relação à intensidade da cefaleia, os dados foram coletados por meio de autorrelatos usando várias metodologias³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... . Dois estudos usaram especificamente uma escala numérica com uma pontuação que variava de 0 a 10³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... para classificar a intensidade da cefaleia secundária atribuída à infecção por SARS-CoV-2, indicando um valor médio de 5,91 na escala EAV para a intensidade da cefaleia¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... . A qualidade das cefaleias variou entre os estudos incluídos e foi comumente descrita como opressiva, tensional, pulsátil e latejante. Com menos frequência, foram relatadas descrições como: sensação de pontada, queimação, sensação de choque e dor aguda¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121..

A localização da dor de cabeça foi um achado significativo, com 52,1% dos estudos incluídos relatando sintomas dolorosos em quatro áreas orofaciais, sendo frequentemente associada a múltiplas áreas³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.,²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁶26 Soares FHC, Kubota GT, Fernandes AM, Hojo B, Couras C, Costa BV, Lapa JDDS, Braga LM, Almeida MM, Cunha PHMD, Pereira VHH, Morais ADS, Teixeira MJ, Ciampi de Andrade D; “Pain in the Pandemic Initiative Collaborators”. Prevalence and characteristics of new-onset pain in COVID-19 survivours, a controlled study. Eur J Pain. 2021;25(6):1342-354.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.,³³33 Leth S, Gunst JD, Mathiasen V, Hansen K, Søgaard O, Østergaard L, Jensen-Fangel S, Storgaard M, Agergaard J. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark. Open Forum Infect Dis. 2021;8(4):ofab042.. A dor bilateral³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100., seguida de dor frontal¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870. e difusa ou holocraniana⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100. foram predominantemente relatadas. O início dos sintomas de cefaleia geralmente ocorreu nos primeiros três dias de infecção, destacando as cefaleias como uma manifestação precoce da infecção pelo SARS-CoV-2³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,¹⁷17 García-Azorín D, Trigo J, Talavera B, Martínez-Pías E, Sierra Á, Porta-Etessam J, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Frequency and type of red flags in patients with covid-19 and headache: a series of 104 hospitalized patients. Headache. 2020a;60(8):1664-72.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674,³⁵35 Bolay H, Gül A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Headache. 2020;60(7):1415-21.,³⁶36 Belvis R. Headaches during COVID-19: my clinical case and review of the literature. Headache. 2020;60(7):1422-6.,³⁷37 Burch R, Rizzoli P, Loder E. The prevalence and impact of migraine and severe headache in the United States: updated age, sex, and socioeconomic-specific estimates from government health surveys. Headache. 2021;61(1):60-8. (Tabela 3).

A investigação da duração da cefaleia durante a fase aguda da infecção pelo SARS-CoV-2 revelou variabilidade, contrastando com as durações típicas das cefaleias do tipo tensional (30 minutos a 7 dias) e enxaquecas (4 a 72 horas)³⁷37 Burch R, Rizzoli P, Loder E. The prevalence and impact of migraine and severe headache in the United States: updated age, sex, and socioeconomic-specific estimates from government health surveys. Headache. 2021;61(1):60-8.. Notavelmente, 15% dos indivíduos infectados apresentaram dores de cabeça contínuas, com uma duração média de episódios relatada de 120 minutos. A duração mais longa observada foi de aproximadamente 9 horas e a média foi de 5,6 horas³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100..

Os fatores desencadeantes das dores de cabeça, semelhantes aos das dores de cabeça do tipo tensional ou enxaquecas, como estresse e alterações hormonais, foram avaliados no contexto da infecção pelo SARS-CoV-2. A febre (29,2%), a tosse (11,3%) e a astenia (11,3%) foram especialmente associadas ao início das crises de cefaleia. Atividades como caminhar, movimentar a cabeça e os olhos foram identificadas como fatores de aumento da sensação de dor³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.. Um padrão específico de cefaleia por tosse foi observado em 16% dos pacientes²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51., enquanto 94,3% dos casos hospitalizados durante a fase aguda preencheram os critérios para cefaleia atribuída à infecção viral sistêmica³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42..

Avaliações clínicas e testes laboratoriais destacaram sintomas comuns entre os indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, incluindo anosmia, ageusia, febre, queixas gastrointestinais, tosse e mialgia⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,¹⁹19 Kacem I, Gharbi A, Harizi C, Souissi E, Safer M, Nasri A, Letaief H, Akkari M, Hechaichi A, Mrabet S, Dhaouadi S, Ben Djebara M, Derouiche S, Gargouri A, Chahed M, Ben Alaya N, Gouider R. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19. Neurol Sci. 2021;42(1):39-46,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674,³⁵35 Bolay H, Gül A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Headache. 2020;60(7):1415-21.,³⁶36 Belvis R. Headaches during COVID-19: my clinical case and review of the literature. Headache. 2020;60(7):1422-6.,³⁷37 Burch R, Rizzoli P, Loder E. The prevalence and impact of migraine and severe headache in the United States: updated age, sex, and socioeconomic-specific estimates from government health surveys. Headache. 2021;61(1):60-8.,³⁸38 Ashina S, Mitsikostas DD, Lee MJ, Yamani N, Wang SJ, Messina R, Ashina H, Buse DC, Pozo-Rosich P, Jensen RH, Diener HC, Lipton RB. Tension-type headache. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):24.,³⁹39 Burch R. Migraine and tension-type headache: diagnosis and treatment. Med Clin North Am. 2019;103(2):215-33.,⁴⁰40 Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y, Wang D, Miao X, Li Y, Hu B. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683-90.. A desidratação foi associada à piora da dor ou das cefaleias¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31., somada a fotofobia, fonofobia⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674 e linfopenia²⁴24 Planchuelo-Gómez Á, Trigo J, de Luis-García R, Guerrero ÁL, Porta-Etessam J, García-Azorín D. Deep Phenotyping of Headache in Hospitalized COVID-19 Patients via Principal Component Analysis. Front Neurol. 2020;11:583870.. No entanto, a correlação entre a presença de cefaleia e anosmia ou ageusia permanece incerta, com um estudo que não estabeleceu uma relação clara²⁹29 Poncet-Megemont L, Paris P, Tronchere A, Salazard J P, Pereira B, Dallel R, Aumeran C, Beytout J, Jacomet C, Laurichesse H, Lesens O, Mrozek N, Vidal M, Moisset X. High Prevalence of headaches during covid-19 infection: a retrospective cohort study. Headache. 2020;60(10):2578-82.. Por outro lado, indivíduos com anosmia apresentaram maior prevalência de infecção, menor gravidade da cefaleia e indicadores clínicos mais favoráveis em comparação com os indivíduos com cefaleia e anosmia¹²12 Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.3 (updated February 2022). Cochrane, 2022. Available from www.training.cochrane.org/handbook.
www.training.cochrane.org/handbook... , sugerindo que sintomas específicos como a anosmia poderiam influenciar a experiência de cefaleia durante a infecção por SARS-CoV-2.

Após a infecção por SARS-CoV-2, a dinâmica dos sintomas de cefaleia revela uma variabilidade considerável. Uma redução notável nos sintomas de cefaleia pós-infecção foi relatada no quarto dia³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94.,³²32 Demiryurek BE, Yakşi E, Yakşi O, Özsari E, Türel CA, Çelik K. The relationship between headache and hiposmi-anosmi in covid-19 patients. Neurol Asia. 2021;26(1):95-100.. Persistentemente, 61% dos indivíduos apresentaram dor de cabeça diária e constante 6 semanas após o estágio agudo, sendo essa condição mais prevalente entre as mulheres, aqueles com histórico de dores de cabeça e uma resposta limitada ao tratamento da dor aguda⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.. Observou-se que a prevalência de dores de cabeça aumentou de 24% em 6 semanas pós-infecção para 27% em 12 semanas³³33 Leth S, Gunst JD, Mathiasen V, Hansen K, Søgaard O, Østergaard L, Jensen-Fangel S, Storgaard M, Agergaard J. Persistent symptoms in patients recovering from COVID-19 in Denmark. Open Forum Infect Dis. 2021;8(4):ofab042..

Por outro lado, alguns estudos observaram um declínio nos sintomas de cefaleia no final do período de infecção ou em um período médio de 5 dias¹⁶16 Bilge N, Kesmez C F, Alay H. The relationship of headache with inflammatory serum parameters and disease severity in COVID-19 patients. Duzce Med J. 2020;22 (Special Issue 1):44-50.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.. Em um prazo mais longo, um estudo ambispectivo multicêntrico post-hoc indicou que as dores de cabeça persistiram em 19% dos indivíduos 3 meses após a infecção, reduzindo ligeiramente para 16% aos 9 meses. Curiosamente, a intensidade das dores de cabeça durante a fase aguda foi associada a durações mais prolongadas de cefaleia, mas não foi observada nenhuma diferença significativa em relação ao histórico de cefaleia anterior dos indivíduos⁴¹41 Garcia-Azorin D, Layos-Romero A, Porta-Etessam J, Membrilla JA, Caronna E, Gonzalez-Martinez A, Mencia ÁS, Segura T, Gonzalez-García N, Díaz-de-Terán J, Gallardo VJ, Gago-Veiga AB, Ballvé A, Trigo López J, Sastre-Real M, Llauradó A, Cornejo A, de Lorenzo Í, Guerrero-Peral Á, Pozo-Rosich P. Post-COVID-19 persistent headache: a multicentric 9-months follow-up study of 905 patients. Cephalalgia. 2021b;42(8):804-9., o que fornece uma visão do possível impacto das condições de cefaleia preexistentes no desenvolvimento e na intensidade das cefaleias durante a infecção por SARS-CoV-2.

O tratamento dos sintomas de cefaleia associados à infecção por SARS-CoV-2 abrange uma série de intervenções farmacológicas. Para cefaleias do tipo tensional, os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e analgésicos simples são comumente usados para alívio agudo, com antidepressivos tricíclicos sugeridos para medidas preventivas⁴²42 Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini G, Schoenen J. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010;17(11):1318-25..

O tratamento da enxaqueca aguda envolve o uso de triptanos, AINEs, analgésicos simples e antieméticos, sendo que os gepants e o lasmiditan são adições recentes para condições selecionadas³⁹39 Burch R. Migraine and tension-type headache: diagnosis and treatment. Med Clin North Am. 2019;103(2):215-33.,⁴⁵45 Robbins MS. Diagnosis and management of headache: a review. JAMA. 2021;325(18):1874-85.. É importante observar que a eficácia desses tratamentos no contexto das cefaleias relacionadas à SARS-CoV-2 não foi especificamente avaliada em estudos clínicos²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.. O paracetamol foi identificado como um tratamento em potencial para cefaleias leves associadas à SARS-CoV-2, embora uma proporção não negligenciável (20,2%) de pacientes, especialmente indivíduos mais velhos com comorbidades e infecções graves, tenha apresentado uma resposta analgésica ineficaz¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²⁸28 Vacchiano V, Riguzzi P, Volpi L, Tappatà M, Avoni P, Rizzo G, Guerra L, Zaccaroni S, Cortelli P, Michelucci R, Liguori R. Early neurological manifestations of hospitalized COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(8):2029-31.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674, destacando a complexidade do gerenciamento dos sintomas de cefaleia nessa população específica.

DISCUSSÃO

A patogênese dos sintomas de cefaleia na infecção por SARS-CoV-2 pode ser atribuída a vários mecanismos, incluindo a invasão direta do nervo trigêmeo pelo vírus, o envolvimento de células endoteliais que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), levando à ativação trigeminovascular, a influência de mediadores pró-inflamatórios e citocinas virais, coagulopatia e hipoxemia³⁵35 Bolay H, Gül A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Headache. 2020;60(7):1415-21.. Outras hipóteses sugerem dor relacionada ao estresse ou aumento da pressão intracraniana como fatores presentes⁸8 Pohl H, Gantenbein AR. COVID-19 and Headaches. Praxis (Bern 1994). 2021;110(4):201–6.. Apesar desses conhecimentos, a fisiopatologia completa das cefaleias associadas à infecção por SARS-CoV-2 ainda não foi totalmente elucidada.

Comparativamente, as características e a sintomatologia da cefaleia entre as cefaleias primárias comuns (ou seja, enxaqueca e cefaleia do tipo tensional) e as cefaleias secundárias associadas à infecção pelo SARS-CoV-2 revelam sobreposições e distinções significativas. De acordo com a Classificação Internacional de Transtornos de Cefaleia (ICHD-3)³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42., as cefaleias que ocorrem juntamente com outro distúrbio são classificadas como secundárias, o que inclui aquelas associadas a infecções virais, como a infecção por SARS-CoV-2, atendendo aos critérios de Cefaleia Atribuída à Infecção Viral Sistêmica (9. 2.2)⁴4 Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd ed. (2018). Cephalalgia. 2018;38(1), 1-211.. Além disso, o aumento dos sintomas de dor de cabeça foi relatado por indivíduos com cefaleias primárias preexistentes em estreita associação temporal com a infecção viral, indicando uma interação complexa entre as condições de cefaleia preexistentes e a infecção por SARS-CoV-2³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42..

Esta seção se aprofunda nos achados diferenciados em relação à duração e aos fatores desencadeantes da cefaleia no contexto da infecção por SARS-CoV-2. A discrepância na duração da cefaleia em comparação com as cefaleias do tipo tensional e enxaqueca convencionais sugere uma influência única do vírus na fisiopatologia da cefaleia. A associação de sintomas específicos e atividades físicas com a exacerbação da cefaleia destaca a complexa interação entre os impactos fisiológicos da infecção e a manifestação da cefaleia.

A exploração de comorbidades revela uma influência variada na ocorrência de cefaleia em indivíduos infectados, com alguns estudos indicando um aumento na frequência e intensidade da cefaleia na presença de certas condições de comorbidade⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²²22 Magdy R, Hussein M, Ragaie C, Abdel-Hamid HM, Khallaf A, Rizk HI, Dahshan A. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study. Cephalalgia. 2020;40(13):1422-31.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,⁴¹41 Garcia-Azorin D, Layos-Romero A, Porta-Etessam J, Membrilla JA, Caronna E, Gonzalez-Martinez A, Mencia ÁS, Segura T, Gonzalez-García N, Díaz-de-Terán J, Gallardo VJ, Gago-Veiga AB, Ballvé A, Trigo López J, Sastre-Real M, Llauradó A, Cornejo A, de Lorenzo Í, Guerrero-Peral Á, Pozo-Rosich P. Post-COVID-19 persistent headache: a multicentric 9-months follow-up study of 905 patients. Cephalalgia. 2021b;42(8):804-9.,⁴²42 Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini G, Schoenen J. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010;17(11):1318-25.. Essa variabilidade ressalta a necessidade de mais pesquisas para delinear o papel das condições sistêmicas preexistentes nas experiências de dor de cabeça dos pacientes com COVID-19.

Além disso, a discussão sobre anosmia e gravidade da dor de cabeça traz à tona aspectos intrigantes do cenário clínico da infecção por SARS-CoV-2. Os impactos diferenciais em indivíduos com anosmia, em oposição àqueles que sofrem de dores de cabeça somada à anosmia, sugerem possíveis caminhos para uma investigação mais aprofundada sobre os efeitos do vírus na percepção sensorial e na gravidade da cefaleia.

A persistência de sintomas de cefaleia após a infecção por SARS-CoV-2 destaca a intrincada interação de fatores contribuintes. A resposta inflamatória multissistêmica pode aumentar a probabilidade de sintomas persistentes após a infecção. A resposta imunológica induzida pelo vírus desencadeia uma produção elevada de mediadores inflamatórios, principalmente em casos graves, aumentando os fatores da doença⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,²¹21 Liu J, Li S, Liu J, Liang B, Wang X, Wang H, Li W, Tong Q, Yi J, Zhao L, Xiong L, Guo C, Tian J, Luo J, Yao J, Pang R, Shen H, Peng C, Liu T, Zhang Q, Wu J, Xu L, Lu S, Wang B, Weng Z, Han C, Zhu H, Zhou R, Zhou H, Chen X, Ye P, Zhu B, Wang L, Zhou W, He S, He Y, Jie S, Wei P, Zhang J, Lu Y, Wang W, Zhang L, Li L, Zhou F, Wang J, Dittmer U, Lu M, Hu Y, Yang D, Zheng X. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.,²³23 Osikomaiya B, Erinoso O, Wright KO, Odusola AO, Thomas B, Adeyemi O, Bowale A, Adejumo O, Falana A, Abdus-Salam I, Ogboye O, Osibogun A, Abayomi A. ‘Long COVID’: persistent COVID-19 symptoms in survivors managed in Lagos State, Nigeria. BMC Infect Dis. 2021;21(1):304.. Essa observação é congruente com os relatórios da OMS que delineiam os tempos médios de recuperação, indicando períodos de recuperação prolongados para condições graves de infecção por SARS-CoV-2⁹9 World Health Organization. Clinical management Clinical management Living guidance COVID-19. 2021B. 2021;16-44. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019?adgroupsurvey={adgroupsurvey}&gclid=CjwKCAjwsvujBhAXEiwA_UXnAGX3euiMPF0lP0N3cvQsMMA7ynisYTWTDx8rHa6Vvc_Lwvbqt9aTNRoCR0EQAvD_BwE
https://www.who.int/emergencies/diseases... .

Do ponto de vista do prognóstico, alguns estudos mostraram padrões intrigantes, como indivíduos com cefaleia que relataram menor duração da infecção, com impacto insignificante na mortalidade ou no tempo de internação hospitalar em comparação com aqueles sem cefaleia³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94.. As meta-análises também lançaram luz sobre o potencial das cefaleias como marcadores de sobrevida de pacientes internados, mas uma correlação direta entre as cefaleias e a piora do prognóstico ou da gravidade da infecção permaneceu indefinida⁴³43 Mutiawati E, Syahrul S, Fahriani M, Fajar JK, Mamada SS, Maliga HA, Samsu N, Ilmawan M, Purnamasari Y, Asmiragani AA, Ichsan I, Emran TB, Rabaan AA, Masyeni S, Nainu F, Harapan H. Global prevalence and pathogenesis of headache in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. F1000Res. 2020;9:1316.,⁴⁴44 Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutiérrez-Ocampo E, Villamizar-Peña R, Holguin-Rivera Y, Escalera-Antezana J P, Alvarado-Arnez LE, Bonilla-Aldana DK, Franco-Paredes C, Henao-Martinez A F, Paniz-Mondolfi A, Lagos-Grisales GJ, Ramírez-Vallejo E, Suárez JA, Zambrano LI, Villamil-Gómez WE, Balbin-Ramon GJ, Rabaan AA, Harapan H, Dhama K, Nishiura H, Kataoka H, Ahmad T, Sah R; Latin American Network of Coronavirus Disease 2019-COVID-19 Research (LANCOVID-19). Electronic address: https://www.lancovid.org. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020;34:101623.
https://www.lancovid.org.... .

A influência do histórico de cefaleia preexistente na manifestação de cefaleia durante e após as infecções por SARS-CoV-2, chama a atenção para o impacto diferenciado de condições anteriores de cefaleia. Indivíduos com histórico de dores de cabeça, principalmente enxaquecas, relataram uma frequência maior de dor pulsátil, além de um aumento na osmofobia e na fonofobia⁷7 Porta-Etessam J, Matías-Guiu JA, González-García N, Gómez Iglesias P, Santos-Bueso E, Arriola-Villalobos P, García-Azorín D, Matías-Guiu J. Spectrum of headaches associated with SARS-CoV-2 infection: study of healthcare professionals. Headache. 2020;60(8):1697-704.. A literatura apresenta resultados mistos acerca do efeito do histórico de cefaleia antes da infecção na sintomatologia das cefaleias pós-infecção. Enquanto um estudo observou que quase 40% dos indivíduos infectados tiveram uma exacerbação na sintomatologia da cefaleia atribuível ao histórico de cefaleia pré-infecção³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42., outro estudo não encontrou diferenças perceptíveis na duração ou na intensidade das características da cefaleia entre indivíduos com e sem uma condição de cefaleia pré-existente²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51..

É importante observar que uma proporção significativa de indivíduos com histórico de cefaleia antes da infecção pelo SARS-CoV-2 apresentou sintomas aumentados, especialmente aqueles com enxaqueca, sugerindo uma possível predisposição a sintomas mais graves de dores de cabeça após a infecção³3 López JT, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, García-Iglesias C, Dueñas-Gutiérrez C, Guerrero ÁL. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients. Cephalalgia. 2020;40(13):1432-42.,⁵5 Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, López Maza S, Olivé Gadea M, Quibus L, Restrepo JL, Rodrigo-Gisbert M, Vilaseca A, Hernandez Gonzalez M, Martinez Gallo M, Alpuente A, Torres-Ferrus M, Pujol Borrell R, Alvarez-Sabin J, Pozo-Rosich P. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia. 2020;40(13):1410-21.,⁶6 Gonzalez-Martinez A, Fanjul V, Ramos C, Serrano Ballesteros J, Bustamante M, Villa Martí A, Álvarez C, García Del Álamo Y, Vivancos J, Gago-Veiga AB. Headache during SARS-CoV-2 infection as an early symptom associated with a more benign course of disease: a case-control study. Eur J Neurol. 2021;28(10):3426-36.,¹⁵15 Barut BÖ, Ulutaş S, Şahbaz G, Çelik A, Kara T, Öngörü P. COVID-19 related headache and its clinical characteristics. Neurol Asia. 2021;26(1):101–6. https://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2021-26(1):101.
https://www.neurology-asia.org/articles/... ,¹⁷17 García-Azorín D, Trigo J, Talavera B, Martínez-Pías E, Sierra Á, Porta-Etessam J, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Frequency and type of red flags in patients with covid-19 and headache: a series of 104 hospitalized patients. Headache. 2020a;60(8):1664-72.,²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.,²⁷27 Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. J Headache Pain. 2020;21(1):121.. Além disso, uma análise retrospectiva revelou uma forte associação entre indivíduos com histórico de cefaleia antes da infecção pelo SARS-CoV-2 e a ocorrência de dores de cabeça associada a outras infecções virais do trato respiratório³⁰30 Trigo J, García-Azorín D, Planchuelo-Gómez Á, Martínez-Pías E, Talavera B, Hernández-Pérez I, Valle-Peñacoba G, Simón-Campo P, de Lera M, Chavarría-Miranda A, López-Sanz C, Gutiérrez-Sánchez M, Martínez-Velasco E, Pedraza M, Sierra Á, Gómez-Vicente B, Arenillas J F, Guerrero ÁL. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: a retrospective cohort study. J Headache Pain. 2020;21(1):94..

A discussão sobre o manejo farmacológico das cefaleias relacionadas à SARS-CoV-2 destaca a adaptação dos tratamentos existentes para cefaleia a esse novo contexto. A falta de ensaios clínicos voltados especificamente para o tratamento das cefaleias da fase aguda da SARS-CoV-2 ressalta uma importante lacuna na compreensão atual e nos protocolos de tratamento²⁵25 Rocha-Filho PAS, Magalhães JE. Headache associated with COVID-19: Frequency, characteristics and association with anosmia and ageusia. Cephalalgia. 2020;40(13):1443-51.. A variabilidade observada na eficácia dos fármacos, especialmente a eficácia limitada do paracetamol em determinadas populações, aponta para a necessidade de abordagens de tratamento personalizadas que considerem fatores individuais do paciente, como idade, comorbidades e gravidade da infecção¹⁸18 Hussein M, Fathy W, Eid RA, Abdel-Hamid HM, Yehia A, Sheemy MS, Ragaie C, Dahshan A, Rizk HI, Laz N, Magdy R. Relative frequency and risk factors of COVID-19 related headache in a sample of Egyptian population: a hospital-based study. Pain Med. 2021;22(9):2092-9.,²⁰20 Karadaş Ö, Öztürk B, Sonkaya AR, Taşdelen B, Özge A, Bolay H. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6. Neurol Sci. 2021;42(5):1665-73.,²⁸28 Vacchiano V, Riguzzi P, Volpi L, Tappatà M, Avoni P, Rizzo G, Guerra L, Zaccaroni S, Cortelli P, Michelucci R, Liguori R. Early neurological manifestations of hospitalized COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(8):2029-31.,³⁴34 García-Azorín D, Sierra Á, Trigo J, Alberdi A, Blanco M, Calcerrada I, Cornejo A, Cubero M, Gil A, García-Iglesias C, Lozano AG, Martínez Badillo C, Montilla C, Mora M, Núñez G, Paniagua M, Pérez C, Rojas M, Ruiz M, Sierra L, Hurtado ML, Guerrero Peral ÁL. Frequency and phenotype of headache in covid-19: a study of 2194 patients. Sci Rep. 2021;11(1):14674.

Os desafios metodológicos e os vieses identificados nos estudos que examinaram os tratamentos de cefaleia no contexto da infecção por SARS-CoV-2 refletem problemas mais amplos na pesquisa de doenças emergentes. Os altos riscos de viés em áreas como manejo de fatores de confusão e análise de dados complicam a interpretação dos achados e limitam a generalização dos resultados. Esses desafios são agravados pela sobreposição dos sintomas da SARS-CoV-2 com outras condições e pela rápida progressão da doença, o que dificulta o isolamento dos efeitos específicos do vírus nos sintomas da cefaleia. Apesar desses obstáculos, a necessidade de sintetizar os dados existentes permanece. Essa síntese é fundamental para melhorar a compreensão do desenvolvimento da dor nas infecções por SARS-CoV-2 e para informar futuras direções de pesquisa. O apelo para que futuros estudos aumentem os períodos de acompanhamento, padronizem as metodologias e empreguem medições de dados consistentes é uma etapa fundamental para se obter uma compreensão mais abrangente das características da cefaleia associadas à SARS-CoV-2, desde a fase pré-infecção até as fases pós-infecção de longo prazo⁴4 Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd ed. (2018). Cephalalgia. 2018;38(1), 1-211.,³⁹39 Burch R. Migraine and tension-type headache: diagnosis and treatment. Med Clin North Am. 2019;103(2):215-33.,⁴⁵45 Robbins MS. Diagnosis and management of headache: a review. JAMA. 2021;325(18):1874-85.,⁴⁶46 Stovner LJ, Hagen K, Linde M, Steiner TJ. The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates. J Headache Pain. 2022;23(1):34.,⁴⁷47 Khan J, Asoom LIA, Sunni AA, Rafique N, Latif R, Saif SA, Almandil NB, Almohazey D, AbdulAzeez S, Borgio J F. Genetics, pathophysiology, diagnosis, treatment, management, and prevention of migraine. Biomed Pharmacother. 2021;139:111557.,⁴⁸48 Steel SJ, Robertson CE, Whealy MA. Current understanding of the pathophysiology and approach to tension-type headache. Curr Neurol Neurosci Rep. 2021;21(10):56.,⁴⁹49 Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553-622.,⁵⁰50 O’Mahoney LL, Routen A, Gillies C, Ekezie W, Welford A, Zhang A, Karamchandani U, Simms-Williams N, Cassambai S, Ardavani A, Wilkinson TJ, Hawthorne G, Curtis F, Kingsnorth A P, Almaqhawi A, Ward T, Ayoubkhani D, Banerjee A, Calvert M, Shafran R, Stephenson T, Sterne J, Ward H, Evans RA, Zaccardi F, Wright S, Khunti K. The prevalence and long-term health effects of long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2022;55:101762..

As percepções do presente estudo são valiosas para o avanço das práticas clínicas no gerenciamento das cefaleias secundárias relacionadas às infecções por SARS-CoV-2, podem auxiliar os profissionais de saúde em ambientes de cuidados agudos e oferecem orientação para o monitoramento de sintomas de longo prazo pós-infecção. Mais importante ainda, esta pesquisa contribui para uma base de conhecimento fundamental que pode informar respostas a futuras pandemias, melhorando a preparação e a compreensão de manifestações clínicas semelhantes às observadas em infecções por COVID longa⁵⁰50 O’Mahoney LL, Routen A, Gillies C, Ekezie W, Welford A, Zhang A, Karamchandani U, Simms-Williams N, Cassambai S, Ardavani A, Wilkinson TJ, Hawthorne G, Curtis F, Kingsnorth A P, Almaqhawi A, Ward T, Ayoubkhani D, Banerjee A, Calvert M, Shafran R, Stephenson T, Sterne J, Ward H, Evans RA, Zaccardi F, Wright S, Khunti K. The prevalence and long-term health effects of long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2022;55:101762..

CONCLUSÃO

Os estudos incluídos na presente revisão demonstraram uma alta prevalência de cefaleia entre os indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, geralmente se manifestando nos primeiros dias após a infecção e persistindo por até quatro meses. As características dessas cefaleias se assemelham muito àquelas associadas a dores de cabeça do tipo tensional e enxaquecas, destacando a importância de uma abordagem diferenciada para o controle da dor que inclua uma variedade de analgésicos. Isso ressalta a necessidade fundamental de mais pesquisas para compreender totalmente o impacto das infecções virais nos padrões de cefaleia, melhorando a preparação para pandemias e as estratégias de gerenciamento clínico.

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